Onxeo confirme en préclinique le profil d’OX401, un puissant agoniste de PARP présentant une activité antitumorale et des propriétés immunologiques fortes

Onxeo vient d’annoncer la confirmation du profil préclinique d’OX401, le second candidat issu de sa plateforme platON™. Puissant activateur de PARP[1], OX401 représente une nouvelle génération de molécules présentant une forte activité antitumorale associée à une forte activité immunologique.

Grâce à son action sur PARP et l’activation de réponse immunitaire antitumorale via la voie cGAS-STING, OX401 a montré in vivo une puissance d’activité supérieure à celle des inhibiteurs de PARP actuels, attestée par un contrôle complet de la croissance tumorale.

Le programme préclinique déjà réalisé a permis de confirmer les propriétés principales de ce nouveau composé. OX401 présente une puissante activité antitumorale, démontrée sur un modèle animal de cancer du sein, liée à une hyperactivation de PARP et un détournement de sa fonction de réparation de l’ADN dans les cellules tumorales spécifiquement. PARP est un élément majeur dans le mécanisme de réparation de l’ADN, et l’intérêt en clinique d’agir sur cette protéine a déjà été amplement démontré par les inhibiteurs de PARP.

De plus, cette activité sur PARP induit un fort engagement de la voie cGAS-STING[2], comme démontré par l’augmentation de biomarqueurs clés de la réponse immunitaire tumorale. L’activation de cette voie est aujourd’hui une nouvelle approche très prometteuse en immuno-oncologie.

Bénéficiant d’un mécanisme d’action original d’agoniste leurre comme tous les candidats issus de platON™, OX401 n’induit pas de résistance de la tumeur au traitement, ce qui représente une claire différentiation par rapport aux thérapies ciblées comme les inhibiteurs de PARP. Enfin, tout comme AsiDNA™, OX401 n’a pas d’activité sur les cellules saines, ce qui devrait lui conférer un profil de tolérance favorable en clinique.

Françoise Bono, directrice scientifique d’Onxeo, commente : « OX401 est le premier représentant de la famille OX400 issue de notre plateforme platON™. Basé sur notre savoir-faire sur les oligonucléotides et notre bonne maitrise du concept de mécanisme d’agoniste leurre, nous avons élaboré ce candidat pour qu’il soit un inhibiteur puissant de la réparation de l’ADN via le détournement (effet leurre) et l’hyperactivation de PARP (effet agoniste) qui, en conséquence, active la voie cGAS-STING. C’est ce que nous venons de démontrer : OX401 a une puissance d’action, dans tous les domaines, supérieure à ce que l’on retrouve avec les inhibiteurs de PARP aujourd’hui disponibles, sans apparition des phénomènes de résistance acquise. OX401 déclenchant une immunité antitumorale locale robuste, la prochaine étape préclinique clé sera l’étude de son association avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Pour ce développement, nous avons bénéficié de toute l’expertise accumulée durant le développement d’AsiDNA™ et avons ainsi obtenu en quelques mois un composé optimisé, prêt à entrer dans les dernières étapes de validation préclinique. Ces études translationnelles nous permettront de préparer au mieux l’entrée en clinique qui pourrait intervenir d’ici 18 à 24 mois ».

L’immunothérapie a récemment montré qu’elle pouvait transformer le traitement du cancer en déclenchant la réponse antitumorale des cellules T via le blocage des points de contrôle immunitaires. Cette approche a permis d’obtenir des réponses cliniques exceptionnelles dans des tumeurs auparavant non traitables, même si ces réponses restent limitées à certains sous-groupes de patients. Le stimulateur de gènes d’interféron (STING) a été identifié comme jouant un rôle clé dans ce domaine en tant que médiateur essentiel de la détection immunitaire innée du cancer.

Dans ces études de preuve d’efficacité in vivo, la valeur thérapeutique d’OX401 a été confirmée, puisqu’elles ont établi qu’OX401 déclenche une immunité antitumorale locale robuste, impliquant des réponses immunitaires adaptatives et innées, chez des souris porteuses de tumeurs mammaires syngéniques. Cette activité a conduit à un contrôle complet de la croissance des tumeurs. Ces résultats suggèrent qu’OX401 pourrait aussi augmenter l’efficacité du blocage traditionnel des points de contrôle immunitaire, en surmontant les environnements immunosuppressifs locaux observés dans le cancer.

[1] PARP est une protéine clé du processus de réparation de l’ADN tumoral

[2] La voie cGAS-STING est un composant du système immunitaire inné, qui détecte l’ADN cytosolique (impliqué notamment dans la cancérogénèse) et induit une réponse immunitaire en conséquence

Source : Onxeo