AB Science : publication de l’étude pivot de phase 3 avec le masitinib dans la maladie d’Alzheimer dans la revue Alzheimer’s Research & Therapy

AB Science a annoncé la publication des résultats positifs de son étude pivot de phase 3 (AB09004) avec le masitinib dans la maladie d’Alzheimer légère à modérée dans la revue de renommée internationale et examinée par des pairs Alzheimer’s Research & Therapy [1].

La publication, intitulée ‘Masitinib for mild-to-moderate Alzheimer’s disease: results from a randomized, placebo-controlled, phase 3, clinical trial’ est librement accessible en ligne sur le site internet de la revue:
https://alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13195-023-01169-x

Le professeur Bruno Dubois, directeur de l’Institut de la Mémoire et de la maladie d’Alzheimer à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris, France et auteur principal de la publication a commenté : « Cette publication montre, pour la première fois, qu’un médicament ciblant les cellules immunitaires innées du système neuro-immunitaire peut être efficace dans le traitement de la démence légère à modérée due à une probable maladie d’Alzheimer. Les résultats ont montré que le masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour peut être bénéfique aux patients en ralentissant significativement la détérioration cognitive par rapport au placebo. Les options thérapeutiques pour les patients atteints des formes légères à modérées de la maladie d’Alzheimer sont très limitées et, à ce jour, aucune thérapie modifiant l’évolution de la maladie n’a été approuvée dans cette population de patients atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade plus avancé. Je suis donc enthousiaste à l’idée de poursuivre le développement du masitinib avec cette étude confirmatoire de phase 3 (AB21004), en espérant qu’il puisse bénéficier à cette population difficile à traiter. »

Le professeur Olivier Hermine, MD, président du comité scientifique d’AB Science et membre de l’Académie des sciences, a déclaré : « Le masitinib est un médicament très innovant dans la maladie d’Alzheimer car, contrairement à la majorité des traitements en développement dans cette indication, le masitinib cible le système immunitaire inné du cerveau, y compris les mastocytes. Le positionnement du masitinib comme traitement de la maladie d’Alzheimer légère et modérée est également différent de celui d’autres médicaments. Par exemple, les anticorps anti-amyloïdes tels que l’aduhelm et le lecanemab ciblent la démence très légère, ainsi que les formes prodromales ou asymptomatiques de la maladie d’Alzheimer. De façon remarquable, le masitinib a maintenant démontré des avantages neuroprotecteurs dans trois troubles neurodégénératifs difficiles à traiter, à savoir la maladie d’Alzheimer légère à modérée [1], la sclérose latérale amyotrophique (SLA) [2,3] et les formes progressives de la sclérose en plaques [4]. La modulation du système neuro-immunitaire pourrait donc être une stratégie pertinente dans le traitement d’un large éventail de maladies neurodégénératives, le masitinib étant aujourd’hui dans une position unique pour démontrer ce potentiel thérapeutique. »

L’étude AB09004 est positive sur le critère d’évaluation principal et a démontré que le masitinib administré à la dose de 4,5 mg/kg/jour ralentissait significativement la détérioration cognitive par rapport au placebo, avec un profil de tolérance acceptable.

Les résultats ont montré que le masitinib peut générer un effet significatif par rapport au placebo sur le critère d’évaluation principal correspondant à la variation du score ADAS-cog par rapport à l’inclusion, un instrument qui mesure l’effet sur la cognition et la mémoire. Plus précisément, le masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour (n=182) a montré un bénéfice significatif par rapport au placebo (n=176), avec une variation du score ADAS-cog par rapport à l’inclusion de -1,46 (représentant une amélioration globale de la cognition) contre +0,69 (représentant une détérioration cognitive accrue) respectivement ; soit une différence du score ADAS-cog entre les groupes de -2,15 (97,5% CI [-3,48, -0,81]), p=0,0003. Ce changement est considéré comme cliniquement significatif, en particulier si l’on tient compte de l’administration du médicament en complément d’inhibiteurs de la cholinestérase et de mémantine, un changement de 2 points étant conforme aux recommandations publiées [5] et au bénéfice de référence de l’ADAS-Cog selon les thérapies bien établies [6-8].

Il a également été observé que le masitinib générait une tendance non significative à l’amélioration de la fonction globale par rapport au placebo, mesurée par le score ADCS-ADL, un instrument qui évalue les activités de la vie quotidienne. Plus précisément, le masitinib à la dose de 4,5 mg/kg/jour a montré une variation du score ADCS-ADL par rapport à l’inclusion de +1,01 (représentant une amélioration fonctionnelle globale) contre -0,81 pour le placebo (représentant une détérioration fonctionnelle accrue) ; soit une différence du score ADCS-ADL entre les groupes de +1,82 (97,5% CI [-0,15, 3,79]), p=0,038.

La tolérance du masitinib en tant qu’adjuvant d’un inhibiteur de la cholinestérase et/ou de la mémantine était acceptable et conforme à son profil de risque connu. Il convient de noter que ce résultat s’inscrit dans le contexte d’une population relativement âgée (âge moyen d’environ 73 ans) présentant des comorbidités.

Références :

[1] Dubois B, López‑Arrieta J, Lipschitz S, et al. Masitinib for mild-to-moderate Alzheimer’s disease: results from a randomized, placebo-controlled, phase 3, clinical trial. Alzheimer’s Research & Therapy. 2023 https://doi.org/10.1186/s13195-023-01169-x

[2] Mora JS, Genge A, Chio A, et al. Masitinib as an add-on therapy to riluzole in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomized clinical trial. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2020;21(1-2):5-14. doi:10.1080/21678421.2019.1632346

[3] Mora JS, Bradley WG, Chaverri D, et al. Long-term survival analysis of masitinib in amyotrophic lateral sclerosis. Ther Adv Neurol Disord. 2021;14:17562864211030365. doi:10.1177/17562864211030365

[4] Vermersch P, Brieva-Ruiz L, Fox RJ, et al. Efficacy and Safety of Masitinib in Progressive Forms of Multiple Sclerosis: A Randomized, Phase 3, Clinical Trial. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2022;9:e1148. doi:10.1212/NXI.0000000000001148

[5] Vellas B, Andrieu S, Sampaio C, Coley N, Wilcock G; European Task Force Group. Lancet Neurol. 2008;7(5):436-450.

[6] Birks JS, Harvey RJ. Cochrane Database Syst Rev. 2018;6(6):CD001190. Published 2018 Jun 18.

[7] Birks JS, Chong LY, Grimley Evans J. Cochrane Database Syst Rev. 2015;9(9):CD001191.

[8] Birks J. Cochrane Database Syst Rev. 2006;2006(1):CD005593. Published 2006 Jan 25.

[9] Li T, Martin E, Abada YS, et al. J Alzheimers Dis. 2020;76(4):1339-1345.

[10] Long JM, Holtzman DM. Cell. 2019;179(2):312-339

[11] Sandhu JK, Kulka M. Int J Mol Sci. 2021;22(3):1093.

[12] Klegeris A. Front. Drug Chem. Clin. Res. 2020;3:1–4

[13] Tchessalova D, Posillico CK, Tronson NC. Front Syst Neurosci. 2018;12:39.

[14] Li JW, Zong Y, Cao XP, Tan L, Tan L. Ann Transl Med. 2018;6(10):176.

Source et visuel : AB Science