AB Science : 1ère réponse complète de la moelle osseuse chez un patient atteint de LMA réfractaire en rechute dans son essai de phase I/II avec AB8939
AB Science rapporte aujourd’hui un cas issu de la phase initiale de son étude de Phase I/II (AB18001) évaluant AB8939, un déstabilisateur de microtubules, chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) réfractaire et récurrente.
Le patient en question atteint de LMA avait échoué à un traitement antérieur à l’azacitidine et présentait un réarrangement du gène MECOM, un biomarqueur de résistance aux chimiothérapies standard associé à un risque élevé de progression de la maladie et à un pronostic défavorable.
Un mois après le premier cycle de traitement (c’est-à-dire trois jours consécutifs de traitement avec AB8939), on a observé une réduction drastique des cellules blastiques de la moelle osseuse (c’est-à-dire des cellules leucémiques), qui sont passées d’un niveau de 55 % à 5 % avant le traitement (c’est-à-dire un état morphologique sans leucémie). Fait remarquable, cette réponse a été obtenue à une très faible dose d’AB8939, correspondant à la deuxième étape d’augmentation de dose (sur 13 étapes potentielles) dans l’étude de phase I. Le patient a également montré une excellente tolérance à l’AB8939, n’ayant subi aucune toxicité liée au traitement. A la demande de l’investigateur, AB Science a autorisé des cycles de traitement supplémentaires d’AB8939 pour ce patient. Un mois après le deuxième cycle de trois jours consécutifs de traitement à cette dose, une bonne réponse a été maintenue avec des blastes de moelle osseuse à 10% (correspondant à une réduction de 5 fois par rapport au niveau avant le traitement). Un troisième cycle de traitement a été initié pour ce patient.
Si l’on considère l’ensemble de l’étude à ce jour, il n’y a eu aucun signe de toxicité modéré, sévère ou grave et environ 50 % des patients ont demandé des cycles de traitement supplémentaire d’AB8939 après le premier cycle de traitement et une mesure au 28ème jour.
Le Dr Pau Montesinos, hématologue à l’hôpital universitaire de La Fe et coordinateur du groupe espagnol de leucémie myéloblastique aiguë (PETHEMA), a déclaré : « Il est remarquable que nous ayons rapidement observé une réponse chez une population de patients atteints de LMA réfractaire, généralement difficile à traiter. Nous observons une nette réduction du nombre de blastes chez ce patient et une excellente tolérance jusqu’à présent. C’est d’autant plus remarquable que la disparition initiale des cellules leucémiques a été obtenue après seulement 3 jours de traitement par AB8939 à une dose très faible, avec une bonne réponse maintenue après un second cycle de 3 jours à cette dose.»
Le professeur Olivier Hermine, MD, président du comité scientifique d’AB Science et membre de l’Académie des Sciences, a déclaré : « Ces données cliniques préliminaires apportent les signes les plus encourageants à ce jour que l’AB8939 pourrait être bien adapté au traitement de la LMA récurrente/réfractaire à haut risque. La LMA est une maladie grave qui met en jeu le pronostic vital et constitue la cause la plus fréquente de mortalité parmi les leucémies, en grande partie parce que les patients développent une chimiorésistance aux médicaments de première ligne existants dans la LMA.»
La LMA représente un groupe hétérogène de maladies avec des réponses différentes au traitement, qui peuvent être séparées par des anomalies génétiques. La surexpression de MECOM se produit chez environ 10 % des patients atteints de LMA et est associée à un mauvais pronostic, en partie en raison de son rôle important dans le maintien des cellules souches leucémiques (CSL) [1]. En raison de leur état inactif, les CSL ne sont pas ciblées par les chimiothérapies antimitotiques et peuvent donc rétablir la maladie après le traitement.
Le traitement par AB8939 de cette sous-population de LMA fait l’objet d’une demande de brevet provisoire déposée par AB Science.
L’étude AB18001 est intitulée ‘A Phase 1/2 Study to Assess the Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of Daily Intravenous of AB8939 in patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia’. L’étude présente un design en plusieurs étapes. La première étape est une étude d’escalade de dose qui vise à déterminer l’innocuité et la tolérance d’AB8939 par voie intraveineuse chez les patients atteints de LMA réfractaire ou en rechute ou chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) réfractaire, et à déterminer la dose recommandée pour la seconde étape, à savoir une étude d’expansion de dose. Cette étude d’expansion de dose vise à déterminer le schéma d’un essai de phase 2 chez les patients atteints de LMA réfractaire ou en rechute et à apporter également une première évaluation de l’efficacité (taux de réponse) d’AB8939.
AB Science a développé en interne une plateforme exclusive de déstabilisateurs de microtubules synthétiques de nouvelle génération (MDA). À ce jour, deux de ces déstabilisateurs de microtubules sont entrés en phase de développement. AB8939 est développé pour les hémopathies malignes et en est au stade des premiers essais cliniques. Un second déstabilisateur, administré par voie orale, est en cours de développement pour des indications oncologiques et entre en phase préclinique réglementaire, étape nécessaire pour lancer les essais cliniques de phase 1.
AB Science organisera une conférence virtuelle le jeudi 16 mars 2023, de 18h à 19h, pour présenter plus en détail sa plateforme de déstabilisateurs de microtubules synthétiques et la phase 1/2 en cours avec AB8939. Les détails de connexion à cette conférence virtuelle seront fournis ultérieurement.
Références
[1] Paubelle E, Plesa A, Hayette S, et al. Efficacy of All-Trans-Retinoic Acid in High-Risk Acute Myeloid Leukemia with Overexpression of EVI1. Oncol Ther. 2019;7(2):121-130. Doi:10.1007/s40487-019-0095-9
[2] Goubard A, Humbert M, Mansfield C, Hermine O, Dubreuil P, et al. In Vivo Assessment of the Next Generation Microtubule-Destabilizing Agent AB8939 in Patient-derived Xenograft Models of Acute Myeloid Leukemia. Blood (2019) 134 (Supplement_1): 5142. doi.org/10.1182/blood-2019-127143
[3] Goubard A, Humbert M, Mansfield C, Hermine O, Dubreuil P, et al. AB8939, a Microtubule-Destabilizing
Agent with Potential to Overcome Multidrug Resistance, is Active Across the Range (M0–M7) of Acute Myeloid Leukemia Subtypes. Blood (2019) 134 (Supplement_1): 5154. doi.org/10.1182/blood-2019-127021
[4] Humbert M, Goubard A, Mansfield C, Hermine O, Dubreuil P, et al. Anticancer Activity of a Highly Potent Small Molecule Tubulin Polymerization Inhibitor, AB8939. Blood (2019) 134 (Supplement_1): 2075. doi.org/10.1182/blood-2019-122540
Source et visuel : AB Science