Gilead : résultats d’une étude préclinique évaluant des inhibiteurs de la capside du VIH
Gilead Sciences vient de présenter les résultats d’une étude préclinique (*) évaluant des inhibiteurs de la capside du VIH (CAIs) pour une utilisation potentielle en tant que traitement antirétroviral (ARV) à longue durée d’action. L’étude a identifié de nouveaux inhibiteurs de la capside du VIH-1, dotés d’une activité antivirale très puissante et d’un profil de résistance aux ARV actuels favorable in vitro.
Ces données ont été révélées lors d’une présentation orale (Session O-4) à l’occasion de la CROI 2017 (Conférence sur les Rétrovirus et les Infections Opportunistes) qui se tient actuellement à Seattle.
« L’inhibition de la capside constitue une voie thérapeutique qui n’avait encore jamais été explorée en vue d’un traitement antiviral. Nous sommes heureux de partager ces résultats précliniques qui montrent le rôle potentiel de cette classe de médicaments, sous la forme de composés injectables à longue durée d’action, pour le traitement des personnes infectées par le VIH, voire dans le futur pour la prévention de l’infection,” déclare Norbert Bischofberger, PhD, Vice-président exécutif, Recherche et Développement, et Directeur scientifique chez Gilead Sciences. « Cette étude témoigne de l’engagement continu de Gilead dans le domaine de l’innovation concernant le VIH, ainsi que dans l’amélioration des traitements pour les personnes vivant avec la maladie. »
L’étude préclinique a montré que GS-CA1, un des membres de cette nouvelle classe d’inhibiteurs de la capside, est un inhibiteur très puissant de la réplication du VIH-1 dans des lignées de lymphocytes T (EC50 = 0,24 nM), et qu’il possède une efficacité similaire sur de nombreux isolats cliniques du VIH-1 issus de tous les principaux sous-types de cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) humain.
L’étude a aussi montré que les inhibiteurs de la capside identifiés ici se fixent sur un site largement conservé à l’interface de deux monomères adjacents au sein d’un hexamère de la capside, et qu’ils accélèrent l’assemblage de la capside in vitro.
Les CAIs étudiés ici conservaient toute leur activité in vitro contre des souches mutées du VIH-1 résistantes aux ARV autorisés et visant les variants des protéines capsidiques L56I, M66I, Q67H ou N74D, ainsi qu’un phénotype de réplication atténué in vitro. Des études précliniques mécanistiques ont mis en évidence un mode d’action double, ciblant à la fois le stade de maturation tardif du virion et les fonctions de la capside après pénétration dans la cellule hôte. GS-CA1 a montré une stabilité métabolique in vitro élevée, ainsi qu’un profil pharmacocinétique préclinique caractérisé par une libération prolongée, les concentrations plasmatiques ciblées étant maintenues plus de 10 semaines suite à une seule administration par voie sous-cutanée.
Gilead prévoit de réaliser des études toxicologiques sur un composé candidat sélectionné pour pouvoir déposer un dossier pour un nouveau médicament expérimental (NME), et démarrer des essais cliniques de phase I en 2018.
* Winston C et al, Discovery of novel potent HIV Capsid inhibitors with long-acting potential. [Session poster CROI O-4 ; Date : 13 février 2017 ; heure : 10:00 PT]
Source : Gilead Sciences