Maladie de Charcot : QALSODY de Biogen autorisé aux Etats-Unis
Biogen a annoncé que la Food and Drug Administration a autorisé QALSODY™ (tofersen) en injection de 100 mg/15 ml pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot chez les adultes présentant une mutation du gène SOD1 (superoxide dismutase 1). Cette autorisation a été obtenue dans le cadre d’une procédure accélérée sur la base de la diminution du taux plasmatique de neurofilaments à chaîne légère (NfL) observée chez les patients traités par QALSODY™. La confirmation du bénéfice clinique lors d’essai(s) confirmatoire(s) pourrait donner lieu à une autorisation permanente.1 L’étude de phase 3 ATLAS actuellement en cours, qui vise à évaluer le tofersen chez les personnes présymptomatiques porteuses de la mutation SOD1, sera considérée comme essai confirmatoire.1
Les neurofilaments sont des protéines libérées par les neurones endommagés, ce qui en fait un marqueur de la neurodégénérescence.6
« Depuis plus de dix ans, Biogen est activement engagé dans la recherche de traitements dans la SLA, et je tiens à remercier les scientifiques ainsi que l’ensemble de la communauté SLA qui ont travaillé sans relâche pour permettre aux personnes atteintes de SLA-SOD1 de bénéficier d’un tel traitement », a déclaré Christopher A. Viehbacher, CEO de Biogen. « Aujourd’hui marque également un tournant dans la recherche sur la SLA puisque nous avons obtenu, pour la première fois, un consensus sur le fait que le neurofilament pouvait être utilisé comme marqueur de substitution raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique dans le cas de la SLA-SOD1. Nous sommes convaincus que cette avancée scientifique importante donnera une impulsion supplémentaire au développement de médicaments innovants contre la SLA. »
QALSODY™ est le premier traitement autorisé aux États-Unis à cibler une cause génétique de la SLA.1 Biogen a collaboré avec Ionis Pharmaceuticals sur les premières étapes du développement du tofersen.
Les mises en garde et précautions d’emploi relatives à QALSODY™ portent sur des évènements neurologiques graves, dont des cas de myélite et/ou radiculopathie, d’œdème papillaire, d’hypertension intracrânienne et de méningite aseptique. En cas d’apparition de symptômes pouvant être associés à l’une de ces maladies, un bilan diagnostique et un traitement doivent être mis en place conformément au traitement standard. La décision d’arrêter ou d’interrompre temporairement le traitement par QALSODY™ pourrait être requise. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez 10 % ou plus des patients traités par QALSODY™ et chez un nombre de participants supérieur à celui du groupe placebo étaient les suivants : douleurs, fatigue intense, arthralgie, taux élevé de leucocytes dans le liquide cérébrospinal (LCS) et myalgie.1
« Depuis que les mutations du gène SOD1 ont été identifiées comme une des causes de SLA pour la première fois il y a 30 ans, les spécialistes de la SLA de forme familiale sont en quête de traitements ciblant les facteurs génétiques. QALSODY™ est un traitement ciblant la cause sous-jacente de la SLA-SOD1 qui frappe des familles touchées par cette maladie dévastatrice depuis des générations et qui ont perdu des parents dans la fleur de l’âge. Nous vivons aujourd’hui un moment marquant dans la recherche sur la SLA car QALSODY™ est le premier traitement de la SLA approuvé sur la base d’un biomarqueur », affirme Jean Swidler, président de Genetic ALS & FTD : End the Legacy. « Nous sommes impatients de voir quelles thérapies futures seront développées maintenant que la diminution de la concentration en neurofilaments est admise comme preuve importante de l’effet du traitement sur le processus neurodégénératif. »
L’efficacité de QALSODY™ a été évaluée au cours d’une étude clinique randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo chez des patients âgés de 23 à 78 ans présentant une faiblesse musculaire associée à la SLA et une mutation du gène SOD1 confirmée par un laboratoire central. Ainsi, 108 patients ont été répartis aléatoirement en deux groupes selon un ratio 2:1, de manière à recevoir QALSODY™ 100 mg (n = 72) ou un placebo (n = 36), sur une durée de 24 semaines (3 doses de charge suivies par 5 doses d’entretien). Un usage concomitant de riluzole et/ou d’edaravone a été autorisé et à l’inclusion, 62 % des participants prenaient du riluzole et 8 % de l’edaravone.1
Pendant les 28 semaines de l’essai VALOR, les participants traités par QALSODY™ faisant l’objet de l’analyse primaire (n = 60) ont montré un déclin, mesuré par l’échelle d’évaluation fonctionnelle révisée de la sclérose latérale amyotrophique (ALSFRS-R), moins important que le groupe placebo depuis le début de l’essai, sans toutefois obtenir de résultats statistiquement significatifs (différence des moyennes ajustées QALSODY/placebo [IC 95 %] : 1,2 [-3,2, 5,5]). Dans l’ensemble de la population en intention de traiter (n = 108), QALSODY™ a entrainé une baisse de 55 % du taux plasmatique de NfL contre une hausse de 12 % dans le groupe placebo (différence des ratios des moyennes géométriques entre QALSODY™ et le placebo : 60 %, valeur p nominale < 0,000 1). En outre, la quantité de protéine SOD1 dans le liquide cérébrospinal, mesure indirecte de l’engagement de la cible, a diminué de 35 % dans le groupe QALSODY™ contre 2 % dans le groupe placebo correspondant (différence des ratios des moyennes géométriques entre QALSODY™ et le placebo : 34 %, valeur p nominale < 0,0001).1
L’analyse intermédiaire à 52 semaines sur les participants ayant terminé VALOR et inclus dans l’étude d’extension en ouvert (OLE) a permis d’observer une diminution des NfL chez les participants ayant précédemment reçu le placebo et commencé à prendre QALSODY™ une fois inclus dans l’étude d’extension en ouvert semblable à celle des participants traités par QALSODY™ pendant VALOR. L’instauration précoce de QALSODY™ par rapport au schéma placebo ou instauration tardive de QALSODY™ a entrainé une baisse du déclin des mesures des capacités fonctionnelles (ALSFRS-R), de la force respiratoire (capacité vitale lente – pourcentage de la théorique) et de la force musculaire mesurée à l’aide d’un dynamomètre manuel (score composite), sans toutefois démontrer une différence statistiquement significative. Le traitement par QALSODY™ a montré une tendance statistiquement non significative à l’augmentation de la survie des patients et à la baisse du recours à une ventilation permanente. Les résultats des analyses exploratoires doivent être interprétés avec prudence étant donné le recueil limité de données en dehors de l’étude contrôlée, pouvant donner lieu à un biais de confusion.1
QALSODY™ a été autorisé sur la base des résultats intégrés à douze mois issus de VALOR et de son étude d’extension en ouvert (OLE) comparant une instauration précoce de tofersen (au début de VALOR) et une instauration tardive du traitement (six mois plus tard, dans OLE), résultats publiés dans le The New England Journal of Medicine.7
« J’ai été témoin des bénéfices de QALSODY™ sur le ralentissement de la progression de la SLA chez les patients présentant une mutation du gène SOD1 » a déclaré Timothy M. Miller, MD, Ph.D, investigateur principal des essais cliniques sur le tofersen et co-directeur du centre SLA de la faculté de médecine de Washington University à Saint Louis, aux États-Unis. « L’autorisation de QALSODY™ octroyée par la FDA me donne l’espoir que les personnes atteintes par cette forme rare de SLA puissent voir le déclin de leur force, de leur fonction physique et de leur fonction respiratoire ralentir. »
QALSODY sera expédié aux prestataires de santé aux États-Unis d’ici une semaine environ. Biogen prévoit un accès au traitement différent d’un établissement de soin à l’autre, le temps de se familiariser avec le médicament.
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Références :
1. QALSODY Prescribing Information, Cambridge, MA: Biogen.
2. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). Available at: https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/amyotrophic-lateral-sclerosis-als. Accessed: April 2023.
3. Frederiksen SD, Avramović V, Maroilley T, et al. Rare disorders have many faces: in silico characterization of rare disorder spectrum. Orphanet J Rare Dis. 2022 Feb 22;17(1):76. doi: 10.1186/s13023-022-02217-9.
4. Hee SW, Willis A, Tudur Smith C, et al. Does the low prevalence affect the sample size of interventional clinical trials of rare diseases? An analysis of data from the aggregate analysis of clinicaltrials.gov. Orphanet J Rare Dis. 2017 Mar 2;12(1):44. doi: 10.1186/s13023-017-0597-1.
5. Brown CA, Lally C, Kupelian V, Flanders WD. Estimated Prevalence and Incidence of Amyotrophic Lateral Sclerosis and SOD1 and C9orf72 Genetic Variants. Neuroepidemiology. 2021;55(5):342-353. doi: 10.1159/000516752. Epub 2021 Jul 9.
6. Yuan A, Rao MV, Veeranna, Nixon RA. Neurofilaments and Neurofilament Proteins in Health and Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017;9(4):a018309.
7. Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A, et al. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med. 2022;387:1099-110. doi: 10.1056/NEJMoa2204705.
8. Akcimen F, Lopez ER, Landers JE, et al. Amyotrophic lateral sclerosis: translating genetic discoveries into therapies. Nat Rev Genet. 2023. https://doi.org/10.1038/s41576-023-00592-y
Source : Biogen
