Mélanome métastatique : une nouvelle thérapie ciblée dans l’arsenal thérapeutique
Le Dr Caroline Robert, cancérologue et chef de service de dermatologie de l’Institut Gustave Roussy (IGR) de Villejuif, vient de présenter au 48ème congrès de l’ASCO à Chicago, une étude (1) comparant l’efficacité d’une nouvelle thérapie ciblée, inhibiteur sélectif de MEK, le trametinib, à deux chimiothérapies utilisées en traitements standards actuels : dacarbazine ou paclitaxel.
L’étude est menée chez des patients atteints de mélanome métastatique ou avancé, porteur de la mutation BRAF V600E/K. Les résultats de cette étude montrent que le trametinib est la première molécule de la classe des inhibiteurs de MEK démontrant une amélioration de la survie sans progression (4,8 mois contre 1,4 mois) et de la survie globale par rapport aux chimiothérapies standards.
Les chimiothérapies standards utilisées dans le traitement des mélanomes métastatiques ou avancées, la dacarbazine ou le paclitaxel, ont un effet clinique limité. Depuis 2011, une thérapie ciblée anti-BRAF et une immunothérapie, l’ipilimumab, (anti-CTLA-4) ont obtenu leur Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) pour leur efficacité mais elles présentent des effets secondaires, parfois importants. Le trametinib est une nouvelle thérapie ciblée, hautement spécifique de sa cible : MEK 1⁄2, située en aval de BRAF sur la même voie de signalisation. Dans un précédent essai de phase II, le trametinib a montré une efficacité pour des patients atteints de mélanome métastatique, porteur de la mutation BRAF V600E, avec une médiane de survie sans progression de 5,3 mois.
Dans cette étude, 322 patients atteints de mélanome métastatique ou avancé, porteur de la mutation BRAF V600E/K, ont été randomisés (distribués au hasard) entre deux bras de traitement : le premier avec trametinib, le second avec la chimiothérapie (dacarbazine ou paclitaxel), à raison de 2 patients dans le bras « trametinib » pour 1 patient dans le bras « chimiothérapie ». Les patients dont les tumeurs progressaient alors qu’ils étaient dans le bras chimiothérapie pouvaient ensuite recevoir le trametinib en deuxième intention. L’objectif premier de l’étude était d’évaluer la survie sans progression chez des patients atteints de mélanome métastatique sans métastase cérébrale et porteur de la mutation BRAF V600E, soit 273 patients sur les 322. Les objectifs secondaires étaient : la survie globale, le taux de réponse global et la sécurité.
Les résultats de cette étude sont en faveur du trametinib avec un risque de progression de la maladie diminué de 56%, une survie sans progression de 4,8 mois contre 1,4 mois pour la chimiothérapie et un taux de réponse globale de 22% avec le trametinib contre 8% avec la chimiothérapie. Parmi les 108 patients qui recevaient la chimiothérapie, 51 (47%) dont les tumeurs progressaient ont reçu du trametinib. Le trametinib a aussi démontré un bénéfice significatif en termes de survie globale avec une diminution du risque de décès de 46% par rapport à la chimiothérapie. Les effets secondaires les plus fréquemment observés avec le trametinib étaient : une éruption cutanée, de la diarrhée, des œdèmes, de l’hypertension et de la fatigue.
Les espoirs liés aux traitements personnalisés du mélanome se poursuivent cette année avec les résultats de cette étude. Une combinaison du trametinib et d’un agent ciblant BRAF est également très prometteuse. Une Autorisation de Mise sur le Marché pour le trametinib devrait être délivrée prochainement, agrandissant ainsi l’arsenal thérapeutique contre cette maladie.
[1] METRIC phase III study: Efficacy of trametinib (T), a potent and selective MEK inhibitor (MEKi), in progression-free survival (PFS) and overall survival (OS), compared with chemotherapy (C) in patients (pts) with BRAFV600E/K mutant advanced or metastatic melanoma (MM). Résumé # LBA8509.
Source : IGR