Poxel : des résultats positifs de phase II dans la NASH pour le PXL065 publiés dans la revue Journal of Hepatology

Poxel, société biopharmaceutique au stade clinique développant des traitements innovants pour les maladies métaboliques chroniques graves, dont la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et les maladies métaboliques rares, a annoncé aujourd’hui que les résultats positifs de l’étude DESTINY-1 (étude d’efficacité et de sécurité de l’énantiomère R de la pioglitazone (PXL065) stabilisée par substitution au deutérium dans la NASH), une étude de phase II ayant évalué le PXL065 dans le traitement de la NASH, ont été publiés dans la revue Journal of Hepatology. Le PXL065 est un nouveau stéréoisomère R de la pioglitazone stabilisé par substitution au deutérium, molécule innovante brevetée, qui présente une activation réduite des récepteurs PPARγ, tout en conservant les actions non génomiques de la pioglitazone.

La publication est disponible sur le site internet de la revue Journal of Hepatology, et accessible au lien suivant : Evaluation of PXL065 – Deuterium-Stabilized (R)-Pioglitazone in NASH Patients: a Phase 2 randomized placebo-controlled trial (DESTINY-1) – Journal of Hepatology (journal-of-hepatology.eu)

L’auteur principal de l’article, Stephen Harrison, MD, Président du Summit Clinical Research et investigateur principal de l’étude, a déclaré : « La publication de ces nouveaux résultats cliniques dans une revue aussi prestigieuse est une étape importante dans le développement de nouveaux agents thérapeutiques pour le traitement de la NASH. Avec le PXL065, c’est un profil clinique prometteur et différencié, combinant une réduction du taux de masse grasse dans le foie, des améliorations de la fibrose et des bénéfices métaboliques, et présentant une très bonne sécurité et innocuité, qui émerge. Le PXL065 mérite d’être étudié de manière plus approfondie dans une étude pivot qui pourrait conduire à un nouveau médicament oral majeur dans le traitement de la NASH, avec la possibilité supplémentaire de l’utiliser en association avec d’autres thérapies ».

Résumé des résultats de l’étude de phase II (DESTINY-1) pour le PXL065 dans la NASH

DESTINY-1 est une étude de phase II randomisée, d’une durée de 36 semaines, réalisée en double aveugle, en groupes parallèles avec contrôle placebo dans plusieurs sites cliniques aux États-Unis, et visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de différentes doses du PXL065 chez des patients atteints de NASH non cirrhotique confirmée par biopsie. Le critère principal d’évaluation de l’étude était la mesure de l’évolution du taux de masse grasse dans le foie, par résonnance magnétique permettant d’évaluer la fraction de graisse en densité de proton (FGDP-IRM). Les effets du PXL065 sur l’histologie hépatique, ainsi que sur d’autres biomarqueurs métaboliques et non métaboliques, ont également été étudiés.

117 sujets ont été randomisés dans un des 4 groupes de traitement journalier (7,5 mg, 15 mg, 22,5 mg, placebo). L’évaluation des modifications histologiques était basée sur des biopsies hépatiques appariées obtenues chez des patients atteints de NASH avant et après une période de traitement de 36 semaines par le PXL065 ou par un placebo. Cette étude n’a pas été dimensionnée pour permettre de détecter des changements statistiquement significatifs des critères d’évaluation histologiques.

Principales conclusions

• Le critère principal d’évaluation de l’efficacité a été atteint : une diminution relative moyenne statistiquement significative (p=0,024 à p=0,008) de 21% à 25% du taux de masse grasse dans le foie par rapport au groupe placebo a été observée à 36 semaines à toutes les doses de PXL065. Par ailleurs, 40% des patients ayant reçu le PXL065 à la dose de 22,5 mg ont obtenu une réduction relative supérieure à 30% du pourcentage de masse grasse dans le foie.

• Histologie : une amélioration de la fibrose d’au moins 1 stade sans aggravation de la NASH, l’un des critères d’approbation de la FDA, a été observée chez 31 à 50% des patients ayant reçu le PXL065, contre 17% des patients ayant reçu le placebo. Sur l’ensemble des traitements effectués avec le PXL065 (données cumulées), 39% des patients ont obtenu une amélioration de la fibrose ≥ 1 stade sans aggravation de la NASH contre 17% avec le placebo.

• Sécurité et innocuité : il n’y a pas eu d’effet dose-dépendant sur la prise de poids, une augmentation mineure de 0,68 kg a été observée à la dose maximale de 22,5 mg par rapport au placebo. Aucune augmentation de l’incidence des œdèmes périphériques par rapport au placebo n’a été observée.

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1Cusi, et al., Ann Intern Med. 2016, 165(5), 305-315.
2Musso et al. Hépatologie 2017 ; 65 : 1058-1061.
3J Hépatol. 2016, 64:1388-402; Hépatologie 2018, 67 : 328-357.
4Jacques et al. Hepatol Comm 2021 ; 5:1412-1425.

Source et visuel : Poxel