Poxel présente des données de preuve de concept précliniques pour PXL770 lors du Global NASH Congress 2018

Poxel, société biopharmaceutique spécialisée dans le développement de traitements innovants contre les maladies métaboliques, a annoncé la présentation d’un poster sur des données de preuve de concept du PXL770 dans un modèle de NASH d’origine alimentaire confirmée histologiquement. Ces résultats sont présentés lors du Global NASH Congress 2018 qui se tient à Londres du 26 au 27 février 2018.

Dans cette étude, le PXL770 apparaît comme une nouvelle approche thérapeutique dans le traitement et l’amélioration des principaux symptômes des stéatoses hépatiques non alcooliques (NAFLD). Le PXL770 est un activateur direct de la protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate (AMPK). L’AMPK est une enzyme qui contrôle le métabolisme énergétique de l’organisme, la synthèse de novo de lipides, l’oxydation des acides gras et l’inflammation1. Le PXL770 est en cours d’évaluation dans une étude de Phase 1b avec administration de doses multiples et croissantes chez des volontaires sains.

« Les données précliniques sont convaincantes et conformes aux attentes pour un candidat médicament ciblant l’activation de l’AMPK. Ces résultats valident le potentiel unique du PXL770 dans les stéatoses hépatiques non alcooliques, pour lesquelles il existe de nombreux besoins médicaux significatifs non satisfaits » a déclaré Thomas Kuhn, Directeur Général de Poxel. « En attendant la fin de notre programme de Phase 1b en cours, nous planifions le lancement d’une étude de Phase 2a de preuve de concept chez des patients souffrant de NAFLD, une maladie qui se caractérise par une accumulation de graisses dans le foie. Cette étude devrait commencer au cours du deuxième semestre 2018. En parallèle, nous examinons la possibilité de réaliser des études de preuve de concept pour le PXL770 dans d’autres maladies métaboliques. »

Grâce à son mécanisme d’action unique d’activation directe de l’enzyme AMPK, le PXL770 agit sur une cible biologique très importante dans la régulation de l’énergie cellulaire. En plus des maladies hépatiques telles que la NASH2, qui est une forme sévère de NAFLD, cette cible pourrait être utilisée pour traiter de nombreuses maladies métaboliques chroniques. L’activation de l’enzyme AMPK est intéressante car elle pourrait avoir des bénéfices sur les trois principaux processus physiopathologiques se déroulant dans le foie et aboutissant à la NASH : la stéatose, l’inflammation et la fibrose. Le PXL770 se distingue également d’autres composés en cours de développement pour les maladies hépatiques par son mécanisme d’action. En effet, celui-ci agit sur une cible potentiellement capable de traiter les comorbidités associées à la NASH, en ciblant spécifiquement les facteurs de risques cardiovasculaires, tels que l’hyperglycémie, la résistance à l’insuline, la dyslipidémie, l’inflammation, et l’obésité.

Résultats de l’étude avec PXL770

Dans cette étude, les équipes de recherche de Poxel ont évalué l’effet du PXL770 dans un modèle murin de NASH liée à une obésité d’origine alimentaire (régime riche en graisses, fructose et cholestérol pendant 41 semaines), et confirmée par une biopsie au départ et à la fin du traitement. Les souris étaient réparties en trois groupes : un groupe de souris témoin et deux groupes de souris traités au PXL770 à la dose de 35 ou 75 mg/kg par voie orale, deux fois par jour pendant 8 semaines (n=12).

Ce modèle murin de NASH liée à une obésité d’origine alimentaire reproduit les caractéristiques de la NASH, avec stéato-hépatite (NAS=7), fibrose hépatique (score=2), élévation des triglycérides hépatiques (x26), et augmentation des taux plasmatiques de cholestérol (x3,5) et d’ALT (x8), comparé aux souris recevant une alimentation normale. Comme prévu, le PXL770 a augmenté l’activité de l’AMPK dans le foie (P-AMPK/AMPK, +128%, p<0,05 et +143%, p<0,001 respectivement à 35 et 75mg/kg,). Comparé au groupe témoin, le PXL770 était associé à une légère réduction du poids corporel à la dose de 75 mg/kg (-5%, p<0,05), ainsi qu’à une réduction du poids du foie (-23%, p<0,01; -33%, p<0,001) et du poids de dépôts lipidiques dans l’épididyme (-25%, p<0,01; -37%, p<0,001) respectivement à 35 et 75 mg/kg. Le PXL770 a aussi réduit les taux plasmatiques d’acides gras libres (-37% et -38%, p<0,01), de cholestérol (-33% et -34%, p<0,01) et d’ALT (-68% et -79%, p<0,01) respectivement à 35 et 75 mg/kg.

Les deux doses de PXL770 ont réduit significativement le score d’activité NAS de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) qui mesure l’évolution de la maladie en fonction de critères histologiques (-32% et -44%, respectivement à 35 et 75mg/kg), grâce à une réduction de la stéatose, de l’inflammation hépatique et de la ballonisation hépatocytaire. Le bénéfice sur la stéatose hépatique a été confirmé par la réduction des triglycérides hépatiques (-36%, p<0,001 et -42 %, p<0,001, respectivement à 35 et 75 mg/kg). Le PXL770 a fortement réduit l’expression d’un panel de gènes impliqués dans la fibrose, tels que le gène codant pour le collagène de type I (-65% et -68%, p<0,01), et le gène codant pour le collagène de type III (-60 et -63%, p<0.01), respectivement à 35 et 75 mg/kg.

En conclusion, ces résultats démontrent l’effet bénéfique de l’activation de l’AMPK dans ce modèle de NASH, ainsi que le potentiel du PXL770 comme nouvelle option thérapeutique prometteuse pour les NAFLD, et la NASH en particulier.

Le poster intitulé « PXL770, a new direct AMP Kinase activator, demonstrates promising effects for treatment of non-alcoholic steatohepatitis (PXL770, un nouvel activateur direct de l’AMP Kinase, montre des effets prometteurs pour le traitement de la stéato-hépatite non alcoolique) » est disponible sur le site web de la société sous « Publications scientifiques » ou en cliquant sur le lien suivant http://www.poxelpharma.com/en_us/product-pipeline/posters.

Source : Poxel

1 Source : Day E.A et al., (2017) Trends Endocrinol Metab. 28, 545-560
2 Source: Smith B. K et al., (2016) Am J Physiol Endocrinol Metab 311, E730 – E740