Sanofi : publication dans le NEJM de données de phase III illustrant le bénéfice du tolebrutinib sur la progression du handicap dans la SEP

Sanofi a annoncé que The New England Journal of Medicine (NEJM) a publié les résultats positifs de l’étude de phase III HERCULES ayant démontré que le tolebrutinib retarde la progression du handicap chez les personnes présentant une sclérose en plaques secondairement progressive sans poussées, contre laquelle il n’existe actuellement aucune option thérapeutique approuvée.

Ces résultats apportent une validation supplémentaire du mécanisme différencié du tolebrutinib par voie orale et à pénétration cérébrale, qui permet de cibler la progression du handicap, indépendamment de l’activité des rechutes. Ils ont été présentés la première fois au Congrès de l’ECTRIMS le 20 septembre 2024 à Copenhague (Danemark) ; d’autres analyses ont également été présentées aujourd’hui dans le cadre de la séance plénière consacrée aux essais cliniques du Congrès 2025 de l’American Academy of Neurology (AAN), à San Diego (Californie).

Dr Robert Fox,  Vice-Président, Recherche, Institut de neurologie de la Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, États-Unis et président du comité directeur de l’étude HERCULES : « Le tolebrutinib représente une nouvelle classe de médicaments pour le traitement de la sclérose en plaques. Dans le cadre de cette vaste étude de phase III, le tolebrutinib a montré qu’il ralentit la progression du handicap chez les patients présentant une forme de sclérose en plaques contre laquelle il n’existe encore aucun traitement approuvé – à savoir la sclérose en plaques secondairement progressive sans poussées. Les résultats de cette étude ouvrent un nouveau chapitre dans le traitement de cette maladie, car nous avons enfin trouvé un moyen potentiel de traiter les formes sans poussées de SEP secondairement progressive. » Le Dr Fox est un conseiller rémunéré par Sanofi pour l’étude HERCULES.

Dr Erik Wallström, Ph.D., Responsable Monde, Développement, Neurologie :« En ciblant les mécanismes de la progression du handicap derrière la barrière hémato-encéphalique, le tolebrutinib a le potentiel de devenir une option thérapeutique qui transformera la prise en charge des personnes atteintes de sclérose en plaques. Les données publiées dans le NEJM témoignent de notre engagement auprès des patients atteints de cette maladie, ainsi que de notre volonté de transformer le paradigme thérapeutique et de nous attaquer au handicap pour toutes les formes cliniques de la SEP. »

Les données de l’étude HERCULES ont montré, à 6 mois, que le tolebrutinib permet de retarder de 31 % le délai de progression confirmée du handicap, comparativement à un placebo (hazard ratio [HR] 0,69 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % 0,55-0,88; p=0,003). Les résultats des études de phase III GEMINI 1 et 2, ayant évalué le tolebrutinib chez des personnes présentant une sclérose en plaques récurrente (SEP-R) ont également été publiés dans le NEJM et présentés aujourd’hui dans le cadre de la séance plénière consacrée aux essais cliniques du Congrès 2025 de l’American Academy of Neurology (AAN).

Les résultats des études GEMINI 1 et 2 n’ont pas permis de démontrer la supériorité du tolebrutinib par rapport au teriflunomide en ce qui concerne la critère d’évaluation primaire correspondant à la réduction du taux de poussées annualisé (TPA). Dans le cadre de l’étude GEMINI 1, le TPA s’est établi à 0,13 dans le groupe tolebrutinib et à 0,12 dans le groupe tériflunomide (rapport de taux ajusté, 1,06 ; IC à 95 % 0,81-1,39; p=0,67), et à 0,11 dans les deux groupes de l’étude GEMINI 2 (rapport de taux ajusté, 1,00 ; IC à 95 % 0,75-1,32; p=0,98). Une analyse groupée des données relatives au principal critère d’évaluation secondaire, non contrôlées pour la multiplicité, ont montré que le tolebrutinib a retardé de 29 % le délai jusqu’à l’apparition d’une détérioration confirmée du handicap à six mois, comparativement au tériflunomide (HR 0,71 ; IC à 95 % 0,53 à 0,95).

Le tolebrutinib a été généralement bien toléré par les participants de tous les groupes des études. Dans le cadre de l’étude HERCULES, des élévations des transaminases hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (>3x LSN) ont été observées chez 4,0 % des participants traités par tolebrutinib, contre 1,6 % des participants du groupe placebo. Une faible proportion de participants (0,5 %) du groupe tolebrutinib ont présenté une élévation de leur taux d’ALAT supérieure à 20 fois la limite supérieure de la normale (>20xLSN), dans les 90 premiers jours du traitement dans tous les cas. Chez tous les participants, sauf un, les élévations des transaminases hépatiques se sont résolues sans intervention médicale. Avant la mise en place d’une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques, un participant du groupe tolebrutinib a bénéficié d’une transplantation hépatique et est décédé de complications post-opératoires. La mise en place d’une surveillance plus fréquente des valeurs hépatiques peut contribuer à mitiger le risque de lésions hépatiques graves. Les investigateurs de l’étude ont jugé que les autres décès survenus pendant l’étude n’étaient pas liés au traitement ; le taux de décès dans les groupes placebo et tolebrutinib a été équivalent et s’est établi à 0,3 %.

Selon une analyse groupée des données de sécurité des études GEMINI 1 et 2, les événements indésirables observés dans les groupes tolebrutinib et tériflunomide ont été globalement équilibrés. Des élévations des transaminases hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (>3x LSN) ont été observées chez 5,6 % des participants traités par tolebrutinib, contre 6,3 % des participants traités par tériflunomide. Dans le groupe tolebrutinib, une faible proportion de participants (0,5 %) a présenté une élévation maximale de leur taux d’ALAT dans les 90 premiers jours du traitement dans tous les cas. Le pourcentage de décès dans les groupes tériflunomide et tolebrutinib ont été sensiblement identiques, s’établissant à respectivement 0,2 % et 0,1 %, et n’ont pas été attribués au traitement, selon les évaluations réalisées par les investigateurs.

Aucun organisme de réglementation n’a encore évalué les profils de sécurité et d’efficacité du tolebrutinib. La soumission réglementaire relative au tolebrutinib pour le traitement de la SEP-SP sans poussées de l’adulte et pour ralentir l’accumulation du handicap, indépendamment de l’activité des rechutes, fait actuellement l’objet d’un examen prioritaire de la Food and Drug Administration des États-Unis, dont la décision est attendue le 28 septembre 2025. Une soumission réglementaire est également examinée dans l’Union européenne.

Source : Sanofi