Sanofi : résultats positifs de phase III pour le tolebrutinib dans la SEP-SP non active

Sanofi a annoncé que les résultats positifs de l’étude de phase III HERCULES menée chez des personnes présentant une sclérose en plaques secondairement progressive non active (SEP-SP non active) ont montré, à 6 mois, que le tolebrutinib a permis d’allonger de 31 % le délai de progression confirmée du handicap, comparativement à un placebo (HR 0,69 ; IC à 95 % : 0,55-0,88 ; p=0,0026).

L’analyse des données relatives aux critères d’évaluation secondaires a ensuite démontré que deux fois plus de participants traités par tolebrutinib, soit 10 %, ont présenté une amélioration confirmée de leur handicap, contre 5 % pour ceux traités par placebo (HR 1,88; IC à 95 % : 1,10 à 3,21; valeur de p nominale = 0,021). Ces résultats ont été présentés aujourd’hui dans le cadre d’une session d’actualité de la recherche du Congrès 2024 du Comité européen pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques (ECTRIMS, European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis), qui se tient à Copenhague au Danemark.

Dr Robert Fox, Vice-Président de la recherche à l’Institut de neurologie de la Cleveland Clinic, Cleveland (Ohio) et Président du Comité de pilotage de l’étude HERCULES : « La sclérose en plaques secondairement progressive est caractérisée par une aggravation insidieuse du handicap au fil du temps, indépendamment des poussées, ce qui représente un besoin médical non pourvu très important car il n’existe pour l’heure aucun traitement efficace. Les résultats de l’étude HERCULES montrent sans équivoque que le tolebrutinib retarde la progression du handicap chez les personnes présentant une SEP-SP non active – et même qu’il induit une amélioration chez certaines d’entre elles – en ciblant de manière unique les processus biologiques dans le cerveau à l’origine de la progression de la maladie. »

Le Dr. Fox est un consultant rémunéré par Sanofi pour l’étude HERCULES.

L’analyse préliminaire des données de l’étude HERCULES a montré une légère augmentation de certains événements indésirables parmi les patients traités par tolebrutinib. Des élévations des transaminases hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (>3xLSN) ont été observées chez 4,1 % des participants traités par tolebrutinib, contre 1,6 % dans le groupe placebo, un effet secondaire également rapporté avec d’autres inhibiteurs de la BTK dans le cadre du traitement de la SEP. Dans le groupe tolebrutinib, une faible proportion de participants (0,5 %) ont présenté une élévation de leur taux d’ALAT supérieure à 20 fois la limite supérieure de la normale (>20xLSN), dans les 90 premiers jours du traitement dans tous les cas. Tous les cas d’élévation des transaminases hépatiques, sauf un, se sont résolus sans autre intervention médicale. Avant la mise en place d’un protocole révisé assorti d’un suivi plus rigoureux, un participant du groupe tolebrutinib a dû recevoir une greffe du foie et est décédé de complications post-opératoires. À ce jour, la mise en place d’un contrôle plus fréquent a permis d’atténuer les séquelles hépatiques graves. Les autres décès survenus au cours de l’étude n’ont pas été attribués au traitement, selon les évaluations réalisées par les investigateurs ; le pourcentage de décès a été identique d’un groupe à l’autre (placebo ou tolebrutinib) et s’est établi à 0,3 %.

*pour les participants traités par tolebrutinib

Dr Houman Ashrafian, Ph.D. Responsable, Recherche et Développement, Sanofi : « Alors qu’il n’existe actuellement aucune option thérapeutique pour le grand nombre de patients présentant une sclérose en plaques secondairement progressive, le tolebrutinib vient de montrer qu’il a la capacité de retarder la progression du handicap en ciblant les facteurs sous-jacents de la maladie. Nous sommes impatients de discuter de ces résultats avec les organismes de réglementation et tout aussi impatients de connaître les résultats du tolebrutinib dans le traitement de la SEP primaire progressive, que nous attendons l’année prochaine. Nous remercions sincèrement les participants à l’étude, leurs familles et les professionnels de santé qui ont mené ces études. »

Les résultats des études de phase III GEMINI 1 et 2 du tolebrutinib, comparativement à Aubagio (tériflunomide), un traitement de référence, chez des participants présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR) ont également été présentés aujourd’hui dans le cadre d’une session d’actualité de la recherche du Congrès de l’ECTRIMS. Les deux études n’ont pas satisfait à leur critère d’évaluation primaire correspondant à une diminution statistiquement significative du taux de poussées annualisé (TPA), comparativement à Aubagio. En revanche, l’analyse groupée des données relatives au principal critère d’évaluation secondaire a montré qu’à 6 mois, le tolebrutinib a allongé, de 29 % le délai avant détérioration confirmée du handicap (HR 0,71; IC à 95 % : 0,53-0,95; valeur de p nominale = 0,023). Ce résultat de 29 % chez les participants présentant une SEP-RR se rapproche du prolongement de 31 % du délai avant détérioration confirmée du handicap observé chez les participants présentant une SEP-SP non active. L’impact significatif du tolebrutinib sur l’accumulation du handicap, comparativement à Aubagio, en l’absence d’un impact statistiquement significatif sur les poussées, donne à penser que le tolebrutinib pourrait remédier à la neuro-inflammation latente, qui se manifeste par une progression du handicap indépendamment des poussées de la maladie.

En outre, les résultats des études GEMINI 1 et 2 ont montré un taux annualisé de poussées historiquement faible dans le groupe Aubagio ; l’analyse groupée des données n’a révélé aucune différence entre Aubagio et le tolebrutinib. Ces taux de poussées correspondent approximativement à une poussée tous les huit ans.

Selon les résultats préliminaires des données de tolérance groupées des études GEMINI 1 et 2, les événements indésirables observés dans les groupes tolebrutinib et Aubagio ont été généralement équilibrés. Des élévations des transaminases hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (>3x LSN) ont été observées chez 5,6 % des participants traités par tolebrutinib, contre 6,3 % des participants traités par Aubagio, un effet secondaire également rapporté avec d’autres inhibiteurs de la BTK dans le cadre du traitement de la SEP qui a été résolu sans autre intervention médicale. Dans le groupe tolebrutinib, une faible proportion de participants (0,5 %) ont présenté une élévation de leur taux d’ALAT supérieure à 20 fois la limite supérieure de la normale (>20xLSN), dans les 90 premiers jours du traitement dans tous les cas. Le pourcentage de décès dans les groupes Aubagio et tolebrutinib ont été sensiblement identiques, s’établissant à respectivement 0,2 % et 0,1 %, et n’ont pas été attribués au traitement, selon les évaluations réalisées par les investigateurs.

* pour les participants traités par tolebrutinib

Les résultats des études formeront la base de futures discussions avec les autorités réglementaires dans le courant du deuxième semestre de 2024. Le tolebrutinib est actuellement en développement clinique et aucun organisme de réglementation n’a encore évalué ses profils de sécurité et d’efficacité.

L’étude de phase III PERSEUS menée chez des patients atteints de sclérose en plaques primaire progressive, se poursuit et ses résultats sont attendus au deuxième semestre de 2025.

Source : Sanofi